骨关节炎免疫工程治疗策略

邓青松 张长青 陶诗聪

骨关节炎是一种慢性退行性骨关节疾病，以关节软骨损坏、软骨下骨改变、骨赘形成和关节滑膜炎症为主要特征，临床表现为关节疼痛、肿胀、僵硬、功能丧失等[1]。过去几十年，全世界骨关节炎发病人数不断上涨，已成为严重的公共卫生问题。然而，目前骨关节炎的发病机制尚未完全阐明，治疗手段依旧有限，绝大多数治疗方式只能缓解疼痛等症状。

随着对骨关节炎认识的逐渐加深，骨关节炎不再被简单认为是年龄增长导致的关节退行性疾病，而是由多种因素共同导致，其中免疫因素和局部组织破坏及代谢紊乱导致的慢性炎症在疾病发生发展过程中占有重要地位[2]。炎症因子白细胞介素（IL）-1 和肿瘤坏死因子（TNF）- 在骨关节炎中发挥了重要作用，它们能够在关节软骨及滑膜中刺激其他炎症因子释放，激活软骨破坏相关蛋白酶，抑制胶原合成，加重软骨基质降解[3]。这些免疫调节方式和分子都有可能成为治疗靶点，同时也为临床康复治疗提供可靠的理论依据，有望缓解骨关节炎患者疼痛，提高患者生活质量。

近年来，免疫工程受到越来越多的关注，它是运用工程化思想和方式如通过生物材料、细胞调节和基因工程等对免疫系统进行调节的新型学科[4]。虽然目前一些抗细胞因子的免疫疗法在骨关节炎治疗中取得一定的疗效，但长期使用高剂量的药物可能会带来不良反应和脱靶效应。为了实现对骨关节炎免疫的精确控制，基于免疫工程策略的骨关节炎治疗方案应运而生。通过生物材料载体和基因工程调节免疫细胞激活的关键信号通路及关节常驻细胞活动，有望为骨关节炎治疗提供新的方案。

1 骨关节炎免疫工程治疗的免疫调节基础

骨关节炎中产生的大量炎症因子不仅会破坏软骨，而且会激活下游许多蛋白水解酶。在这些炎症因子中IL-1 和TNF- 占有重要地位，它们在滑膜、软骨及软骨下骨细胞内都有显著增加，不仅会破坏软骨，而且会驱动骨关节炎的炎症级联反应[5]，导致IL-6、IL-8、一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）-E2 等细胞因子分泌，进一步增加金属蛋白酶的生成，抑制胶原蛋白、蛋白多糖等分子合成[2]。此外，IL-1 和TNF- 还会诱导活性氧（ROS）产生，抑制过氧化物酶（POD）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶表达，促进ROS 在关节腔内聚集，加速软骨降解。

IL-1 及TNF- 的代谢过程由丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt和核因子（NF）- B 等信号通路介导。NF- B 参与多种细胞活动，不仅介导多种炎症因子的表达，也参与金属蛋白酶的诱导，而且与细胞增殖、分化、免疫应答等多种细胞活动有关[6]。通常NF- B由p50 和p65 蛋白组成，静息状态时存在于细胞质中，受到NF- B 抑制蛋白I B 的抑制。当细胞受到刺激后I B 发生磷酸化，NF- B 的p65 由细胞质转移到细胞核，从而作为转录因子促进炎症因子、生长因子等介质的表达[7]。

金属蛋白酶作为IL-1 、TNF- 的下游炎症物质，在骨关节炎软骨损伤中扮演重要角色，它会导致关节软骨细胞外基质组成成分降解，直接造成软骨损害[8]。金属蛋白酶包括基质金属蛋白酶（MMP）、血小板反应蛋白解整合素金属肽酶（ADAMTS）和去整合素-金属蛋白酶（ADAM）[9]。其中MMP-13 在骨关节炎中居于核心地位，与正常软骨相比，骨关节炎软骨中MMP-13 高表达，会造成Ⅱ型胶原及蛋白多糖降解，导致过度的软骨细胞外基质降解，与此同时，软骨破坏产生的一些碎片又会触发软骨内分解代谢相关基因的表达，进而导致骨关节退行性变，诱发骨关节炎[10]。

以上免疫相关信号通路介导产生的炎症因子及进一步激活的蛋白酶在骨关节炎发病及进展中占有重要地位。这些免疫调节方式和分子都可能成为骨关节炎免疫工程治疗的靶点。

2 以生物材料为基础的骨关节炎免疫工程治疗策略

近年来，随着研究不断深入，越来越多的天然或合成的纳米、微米级载体材料用于骨关节炎治疗的药物递送。常见载体有透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等，它们通过自身的表面结构、电荷、蛋白粘附、亲疏水性及pH 修饰等吸附或包裹搭载药物[11]。以生物材料为基础的骨关节炎免疫工程治疗策略通过结合生物材料改变免疫调节药物的药物动力学，增加药物作用范围及时间，解决药物靶向性和药物持久性的问题[12]。

2.1 基于生物材料递送系统的免疫工程治疗

非甾体类抗炎药（NSAID）是目前广泛应用的控制骨关节炎症状的药物，能够通过抑制环氧化物酶（COX）来减少PG、缓激肽的产生，进而减少炎症因子分泌，具有镇痛、解热、抗炎等效果[13]。然而，长期全身给药会增加胃肠道、心血管系统等不良事件发生的风险。目前一些研究将双氯芬酸钠载入纳米微球后注射入关节，这样不仅实现双氯芬酸钠的缓释，有效减缓双氯芬酸钠在关节内的代谢，减少巨噬细胞等分泌炎症因子，而且载体微球也能起到润滑关节的作用，减小关节内的摩擦[14]。

疾病修饰性骨关节炎药物（DMOAD）如IL-1 、TNF- 抑制剂或单克隆抗体能够靶向抑制IL-1 、TNF- 生成及作用，减少蛋白水解酶和炎症因子合成，有效减缓骨关节炎进程。然而，IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）在关节腔内很快会被清除，降低了药物的效能[15]。有研究将IL-1Ra 通过共价键结合到嵌段共聚物胶束上，体外实验中搭载IL-1Ra的载体颗粒能够维持IL-1Ra 的生物活性，靶向作用于软骨细胞的IL-1 受体，且相较于将IL-1Ra 直接注射到关节腔内，注射胶束搭载的IL-1Ra 微粒能够有效将IL-1Ra 的半衰期由原来的1 d 延长到14 d[16]。

姜黄素具有很好的抗氧化、抗炎的特性，能通过MAPK、PI3K/Akt及NF- B信号通路抑制炎症，但它的水溶性低、不稳定、吸收差、消除代谢快等缺陷限制了其应用[17]。目前有研究将姜黄素连接在两性聚合物主干上，通过分子自组装和亲水疏水作用形成姜黄素纳米颗粒，或外泌体、硫酸软骨素等包裹姜黄素后进行投递，能有效提高姜黄素的稳定性和生物可利用度[18]。在动物实验中，局部注射生物材料搭载的姜黄素，能减少炎症因子IL-1 、TNF- 、PG-E2、MMP-13 和软骨寡聚基质蛋白表达，增加Ⅱ型胶原分泌，增强抗氧化酶活性，有效提高软骨细胞增殖，促进软骨修复[6]。目前有临床研究将姜黄素包裹在脂质分子里形成脂质姜黄素颗粒，脂质分子能够有效提高姜黄素的溶解性，增加口服后吸收进入血液的剂量，随血循环到达骨关节后能够有效缓解症状[19]。

基于生物材料递送系统的免疫工程治疗方案不仅可以使一些骨关节炎传统治疗药物重新焕发活力，而且给一些有骨关节炎治疗潜力的新药物提供了好的投递方式。此外，基于生物材料的免疫工程治疗不仅可以递送骨关节免疫调节药物，而且能与骨关节炎基因治疗相结合起来。目前有研究用纳米颗粒载体运送小干扰RNA（siRNA）来调节骨关节炎免疫，延缓骨关节炎进展，这种结合了基因工程的免疫工程治疗方式不仅能够

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